Caractérisation de variations responsables de troubles du neurodéveloppement dans les gènes PTBP1 et PTBP2 - EPHE - École pratique des hautes études Access content directly
Master Thesis Year : 2022

Characterization of variations responsible for neurodevelopmental disorders in the PTBP1 and PTBP2 genes

Caractérisation de variations responsables de troubles du neurodéveloppement dans les gènes PTBP1 et PTBP2

Abstract

Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins (hnRNPs) polypyrimidine tract-binding protein 1 and 2 (PTBP1 and PTBP2) are splicing regulators, shuttling between nucleus and cytoplasm thanks to the action of partially overlapping nuclear localization and export signals (NLS and NES respectively). These two paralog proteins share similar RNA binding properties although they exhibit different expression levels and kinetics, post-translational modifications and cofactor interactions across tissues and cell types, thus regulating RNA metabolism in a cell- specific manner. Despite their fundamental role as alternative splicing factors implicated in cell growth, neuronal cell differentiation, and immune cells activation, little is known about their involvement in human disease. Here, we identified 25 individuals with de novo or inherited pathogenic start-loss or missense variants affecting either NLS or NLS/NES functions in PTBP1 (n=23) or PTBP2 (n=2), associated with osteochondrodysplasia and autism spectrum disorder with attention deficit hyperactivity disorder respectively. Intellectual functioning was variable across the whole cohort ranging from normal to moderately delayed. Epilepsy was reported in 3 out of 25 individuals. Using a combination of molecular genetics and transcriptomics approaches in patient-derived fibroblasts and independent cellular and in vivo models, we demonstrated that pathogenic 86 variants cause partial cytoplasmic retention and accumulation of PTBP1 and PTBP2 in processing bodies eventually causing alteration of mRNA stability without perturbing nuclear splicing. Overall, our data demonstrate that heterozygous pathogenic variants in PTBP1 and PTBP2 affecting their nucleocytoplasmic distribution are associated with developmental defects with or without intellectual disability.
Les ribonucléoprotéines nucléaires hétérogènes (hnRNP) polypyrimidine tract-binding protein 1 et 2 (PTBP1 et PTBP2) sont des régulateurs de l'épissage, se déplaçant entre le noyau et le cytoplasme grâce à l'action de signaux de localisation nucléaire et d'exportation (NLS et NES respectivement) qui se chevauchent partiellement. Ces deux protéines paralogues partagent des propriétés de liaison à l'ARN similaires, bien qu'elles présentent des niveaux et des cinétiques d'expression, des modifications post-traductionnelles et des interactions de cofacteurs différents selon les tissus et les types de cellules, régulant ainsi le métabolisme de l'ARN de manière spécifique. Malgré leur rôle fondamental en tant que facteurs d'épissage alternatif impliqués dans la croissance cellulaire, la différenciation des cellules neuronales et l'activation des cellules immunitaires, on sait peu de choses sur leur implication dans les maladies humaines. Ici, nous avons identifié 25 individus avec des variants de novo ou héréditaires pathogènes, touchant le codon d’initiation ou faux-sens affectant soit les locus NLS ou NLS/NES dans PTBP1 (n=23) ou PTBP2 (n=2), associés respectivement à l'ostéochondrodysplasie et au trouble du spectre autistique avec déficit d'attention et hyperactivité. Le fonctionnement intellectuel était variable dans l'ensemble de la cohorte, allant de normal à modérément retardé. L'épilepsie a été signalée chez 3 des 25 individus. En utilisant une combinaison d'approches de génétique moléculaire et de transcriptomique dans des fibroblastes dérivés de patients et dans des modèles cellulaires et in vivo indépendants, nous avons démontré que les variants pathogènes provoquent une rétention cytoplasmique partielle et une accumulation de PTBP1 et PTBP2 dans les corps de traitement (p-bodies), ce qui entraîne une altération de la stabilité du transcriptome, sans perturber l'épissage nucléaire. Globalement, nos données démontrent que les variants pathogènes hétérozygotes de PTBP1 et PTBP2 affectant leur distribution nucléocytoplasmique sont associés à des défauts de développement avec ou sans déficience intellectuelle.
Diplôme SVT- PACCAUD Julien.pdf (61.99 Mo) Télécharger le fichier

Dates and versions

hal-04039642 , version 1 (02-05-2023)

Identifiers

  • HAL Id : hal-04039642 , version 1

Cite

Julien Paccaud. Caractérisation de variations responsables de troubles du neurodéveloppement dans les gènes PTBP1 et PTBP2. Sciences du Vivant [q-bio]. 2022. ⟨hal-04039642⟩
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