Étude des conséquences biologiques et fonctionnelles de différentes mutations identifiées par GWAS dans la maladie d'Alzheimer - EPHE - École pratique des hautes études Access content directly
Master Thesis Year : 2018

Étude des conséquences biologiques et fonctionnelles de différentes mutations identifiées par GWAS dans la maladie d'Alzheimer

Abstract

La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par des pertes de mémoire, des troubles cognitifs et une perte d’autonomie des patients. C’est une maladie rare avant 65 ans. Moins de 2 % des cas de MA surviennent avant cet âge, essentiellement chez des personnes atteintes de formes familiales héréditaires rares. Comme dans toute maladie chronique, il existe une susceptibilité individuelle, qui crée un terrain plus ou moins favorable à l’apparition de la maladie en fonction du vieillissement et des autres facteurs de risque environnementaux. Le risque de développer la maladie est en moyenne multiplié par 1,5 si un parent du premier degré est touché. Il est multiplié par 2 si au moins deux le sont. Cette susceptibilité individuelle est en partie portée par notre génome. La connaissance de gènes à l’origine de cette susceptibilité, identifiés au cours du Plan Alzheimer (2008-2012) par étude d’association pangénomique (genome-wide association study ou GWAS), permet de mieux comprendre comment survient la MA. Certains gènes sont impliqués dans le métabolisme du peptide amyloïde, d’autres interviennent dans le métabolisme des lipides, dans l’immunité innée, dans l’inflammation, dans le fonctionnement synaptique ou celui de l’hippocampe. Cette diversité témoigne de la grande complexité des mécanismes à l’origine de la maladie. L’un des marqueurs histopathologiques de la MA est l’apparition dans le cerveau de dépôts extracellulaires constitués essentiellement du peptide amyloïde Abêta. Ce peptide Abêta est issu du clivage de la protéine bêtaAPP (bêta amyloid precursor protein) par les activités bêta et gamma-sécrétase qui libèrent respectivement les extrémités amino- et carboxy-terminales de ce peptide. Dans ce mémoire je m’intéresserai plus particulièrement à la protéine SorLA (Sorting protein-related Receptor containing LDLR class-A repeats), appartenant à la famille de la sortiline, décrite pour la première fois en 1997. Des travaux, réalisés à partir d’autopsies de cerveaux humains, suggèrent l’importance de la protéine dans cet organe. De plus il existe une association entre des variants génétiques de SORL1 (mutations ou polymorphismes nucléotidiques simples « SNP ») et des formes familiales tardives de la MA. Depuis 20 ans, plusieurs chercheurs proposent que SorLA soit engagée dans le recyclage par endocytose de la protéine bêtaAPP.
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Dates and versions

hal-02044558 , version 1 (26-02-2019)

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  • HAL Id : hal-02044558 , version 1

Cite

Charlotte Bauer. Étude des conséquences biologiques et fonctionnelles de différentes mutations identifiées par GWAS dans la maladie d'Alzheimer. Neurobiologie. 2018. ⟨hal-02044558⟩
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