Disséquer les mécanismes anti-leucémiques induits par le TCR pour améliorer la vulnérabilité de la LAL-T à la thérapie anti-CD3.
Résumé
La leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (LAL-T) est une forme agressive de cancer hématologique, pour laquelle les traitements actuels, principalement basés sur des schémas de chimiothérapie intensive, ne sont pas entièrement satisfaisants. En effet, bien que les taux de survie atteignent environ 85% chez les enfants, ils sont inférieurs à 50% chez les adultes, mettant en évidence le besoin crucial de nouvelles options thérapeutiques. Dans ce contexte, l’utilisation d’anticorps monoclonaux anti-CD3 (anti-CD3), tels que l’OKT3 et le Teplizumab, a émergé comme une nouvelle approche prometteuse pour traiter la LAL-T. Ces anticorps, qui ciblent le récepteur des cellules T (TCR), induisent une mort cellulaire massive des cellules leucémiques, réduisent la progression de la maladie et augment la survie des souris leucémiques dans des modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX) atteints de LAL-T. Cependant, malgré leur potentiel, la monothérapie par anti-CD3 entraîne des rechutes, ce qui souligne la nécessité d’identifier les mécanismes de résistance et d’optimiser cette stratégie thérapeutique. Nos recherches menées ont révélé que la signalisation TNFα via la voie NFκB est fortement dérégulée en réponse au traitement par anti-CD3 et favorise la survie des cellules leucémiques. Afin de rediriger cette signalisation pro-survie vers un programme pro-apoptotique, l’association de l’anticorps anti-CD3 avec le Birinapant, un mimétique de SMAC, a été testée. Le Birinapant induit la dégradation de cIAP1 et cIAP2, deux régulateurs cruciaux de la voie TNF, ce qui favorise la mort des cellules leucémiques. Les résultats ont montré que la combinaison de l’anti-CD3 et du Birinapant est nettement plus efficace que la monothérapie et prolonge la survie des souris leucémiques dans les modèles PDX. D’autres cibles moléculaires prometteuses identifiées en réponse au traitement par anti-CD3 incluent le PD-1, un inhibiteur du TCR, et 4-1BB, un corécepteur du TCR. Le blocage de PD-1 par l’utilisation d’un anticorps antagoniste comme le Pembrolizumab, renforce l’activation du TCR et a permis d’améliorer significativement les propriétés thérapeutiques des anti-CD3 et renforce l’activation du TCR. De plus, l’utilisation de l’agoniste de 4-1BB, Urelumab, a également montré une amélioration des effets anti-leucémiques de l’anti-CD3, en soutenant l’idée que le renforcement de l’activation du TCR optimise les effets des anti-CD3. Cette étude souligne le potentiel thérapeutique des anticorps anti-CD3 pour le traitement de la LAL-T et met en lumière des stratégies pour surmonter la résistance à ces traitements. En particulier, l’association d’anti-CD3 avec un mimétique de SMAC ou des agents modulant le TCR, comme le Pembrolizumab ou l’Urelumab, pourrait offrir de nouvelles approches thérapeutiques pour améliorer l’efficacité des traitements chez les patients atteints de LAL-T. Ces résultats ouvrent la voie à des essais cliniques visant à évaluer ces combinaisons dans un contexte thérapeutique réel.